Análisis de variantes de splicing y factores de transcripción (HSF1, CBP y Sp1) en la evolución de la enfermedad de Huntington
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Date
2025-02
Authors
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Publisher
Universidad Técnica de Ambato. Facultad de Ciencia e Ingeniería en Alimentos y Biotecnología. Carrera de Biotecnología
Abstract
Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder characterized by the expansion of CAG repeats in the HTT (Huntingtin) gene, leading to significant molecular dysfunctions. In the present study, the impact of splicing variants (SV) and transcription factors (TF) on disease progression was investigated using an in-silico approach with sequencing data based on RNA-seq technologies. Differential splicing variants were identified and their possible influence on the generation of aberrant HTT gene isoforms was analysed. Among these variants, the 109CAG condition showed a particularly severe impact on mRNA processing, primarily affecting huntingtin protein stability. In addition, the functional networks of the HSF1, CBP, and Sp1 factors were constructed and analysed. CBP and Sp1 emerged as central nodes, indicating that they play key roles in global epigenetic and genetic regulation, while HSF1 does not show significant connections with the others. These results suggest that interactions between SVs and TFs exacerbate cellular dysfunction, contributing to HD progression. Finally, the research concludes that both splicing variants and transcription factors represent critical components in HD pathogenesis. These findings provide a solid basis for exploring therapeutic interventions aimed at modulating these molecular processes.
Description
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la expansión de repeticiones CAG en el gen HTT (Huntingtina), lo que conduce a disfunciones moleculares significativas. En el presente estudio se investigó el impacto de las variantes de splicing (VS) y factores de transcripción (FT) sobre la progresión de la enfermedad, para lo cual aplicamos un enfoque in silico mediante datos de secuenciación basados en tecnologías RNA-seq. Se identificaron variantes de splicing diferenciales y su posible influencia en la generación de isoformas aberrantes del gen HTT. De estas variantes, particularmente la condición 109CAG mostró un impacto más severo en el procesamiento del ARN mensajero, lo que afecta principalmente la estabilidad de la proteína huntingtina. Además, se construyeron y analizaron las redes funcionales de los factores HSF1, CBP y Sp1. CBP y Sp1 emergieron como nodos centrales, señalando que desempeñan roles clave en la regulación epigenética y genética global, mientras que, el HSF1 no muestra conexiones importantes con los demás. Estos resultados sugieren que las interacciones entre las VS y los FT exacerban la disfunción celular, lo que contribuye a la progresión de la EH. Finalmente, la investigación concluye que tanto las variantes de splicing como los factores de transcripción representan componentes críticos en la patogénesis de la EH. Estos hallazgos ofrecen una base sólida para explorar intervenciones terapéuticas dirigidas a modular estos procesos moleculares.
Keywords
BIOINFORMÁTICA, BIOLOGÍA MOLECULAR, SPLICING ALTERNATIVO, SPLICING DIFERENCIAL, FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN, GEN HTT, ENFERMEDAD DE HUNTINGTON