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Título : Identificación de nuevos inhibidores de la enzima acetohidroxiácido sintasa (AHAS) de Candida albicans mediante cribado virtual de fragmentos
Autor : García Solís, Mario Daniel
Robalino Velasco, Amada Margarita
Palabras clave : BIOINFORMÁTICA
CRIBADO VIRTUAL
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
FARMACOCINÉTICA
HERBICIDAS
AHAS
IFIS
Fecha de publicación : sep-2021
Editorial : Universidad Técnica de Ambato. Facultad de Ciencia e Ingeniería en Alimentos y Biotecnología. Carrera de Ingeniería Bioquímica
Resumen : The enzyme acetohydroxyacid synthase (EC 2.2.1.6., AHAS), is considered a new therapeutic target for the control of invasive fungal infections (IFIs) due to its crucial activity in the biosynthesis of essential amino acids (BCAAs) in the fungal agents that cause these diseases. The herbicides of the sulfonylurea and triazolopyrimidine families are some of the most promising compounds for the development of an IFIs treatment by the inhibition of AHAS. These project focuses on the identification of possible new inhibitors of the AHAS enzyme in the yeast, Candida albicans, using virtual fragment screening. The parental structures used for virtual screening are the central fragments of the herbicides Chlorimuron ethyl (CE) and Metosulam (MT), which were selected by a structural analysis of its binding mode to AHAS. This analysis yielded the fragments FRAG1 and FRAG2, based on CE, and FRAGMT, based on MT. Fragment screening was performed on the ACFIS2.0 server, a tool that provided approximately 250. The analysis of calculated Gibbs free energy, the ligand -CaAHAS binding mode and ADME properties allowed the best molecules to be identified. Using this method, it was determined that ligands KIN102, KIN97 KIN20, (generated from FRAG1); PAD271, KIN192, PAD181 (generated from FRAG2), PAD281, PAD165 and PAD180 (generated from FRAGMT) present a higher affinity than CE and MT when binding C. albicans AHAS. Also, these ligands exhibited binding modes analogous to their parental herbicides; therefore, the ligands could act as possible inhibitors of AHAS and potentially become drugs for the treatment of IFIs.
Descripción : La enzima acetohidroxiácido sintasa (EC 2.2.1.6., AHAS) es considerada una nueva diana terapéutica para el control de infecciones fúngicas invasivas (IFIs), debido a que se encuentra inmersa en la biosíntesis de aminoácidos esenciales (BCAAs) de los agentes fúngicos causantes de dichas patologías. Entre los compuestos más prometedores para el desarrollo de un tratamiento de IFIs, mediante la inhibición de AHAS, se encuentran los herbicidas de las familias sulfonilureas y triazolopirimidinas. Este proyecto se centra en la identificación de posibles nuevos inhibidores de la enzima AHAS en la levadura Candida albicans mediante el cribado virtual de fragmentos. Se tomó como estructuras parentales los fragmentos centrales de los herbicidas Clorimurón etil (CE) y Metosulam (MT), mismos que se seleccionaron por medio de un análisis estructural de su modo de unión a AHAS, dando como resultado FRAG1 y FRAG2, a partir de CE, y FRAGMT, en base a MT. El cribado de fragmentos se realizó en el servidor ACFIS2.0, herramienta que generó aproximadamente 250 ligandos. El análisis la energía libre de Gibbs calculada, modo de unión ligando-CaAHAS y propiedades ADME permitieron establecer las mejores moléculas. De esta forma se determinó que los ligandos KIN102, KIN97, KIN20 (generados a partir de FRAG1), PAD271, KIN192, PAD181 (generados a partir de FRAG2), PAD281, PAD165 y PAD180 (generados a partir de FRAGMT) presentan una mayor afinidad que CE y MT a AHAS de C. albicans. Además, estos ligandos exhibieron modos de unión análogos a sus herbicidas parentales, y, por lo tanto, podrían actuar como posibles inhibidores de AHAS y convertirse en fármacos para el tratamiento de IFIs.
URI : https://repositorio.uta.edu.ec/jspui/handle/123456789/33669
Aparece en las colecciones: Carrera Ingeniería Bioquímica

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